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              對藥物配制罐和灌裝機清潔消毒驗證的探討

                     藥品生產的每道工序完成后,對制藥設備進行清潔是防止藥品污染和交叉污染的必要手段,通常是按照預先制定的清潔規程,從設備特別是直接接觸藥品的設備的表面清除可見及不可見殘留物,使設備中各種殘留物(包括微生物及其代謝產物)的總量低至不影響下批產品的規定的療效、質量和安全性。本文擬就中藥口服液的配制罐及灌裝機清潔驗證過程中清潔規程的優化、可接受標準的確定、檢驗方法的選擇、清潔有效期的確定及再驗證等問題進行探討。

                     1、清潔方法的優化

                     中藥口服液的配制罐及灌裝機是中藥口服液生產中最常用的生產設備,這一組設備生產多種產品是很普遍的,而各種產品的性質差異很大,對每個產品分別制訂清}占規程進行驗證既不必要,也不實際,甚至會出現差錯。因此,選擇最難清潔的產品為參照產品,以所有產品中允許殘留量最低的限度為標準(最差條件)優化設計足以清除該產品以達到殘留限度的清潔程序,以此程序為驗證對象。當然,從環保和節約費用的角度考慮,如果這樣的程序對大多數產品而言過于浪費,也可再選擇一個典型產品進行上述規程制定和驗證工作;這時,在規程中必須非常明確規定該方法適用于哪些產品,還必須明確為防止選擇時發生錯誤需要采取的必要措施。

                     2、清潔規程的內容清潔規程應包括的內容有:清潔的范圍和對象、責任人、潔具、清潔劑及消毒劑(名稱、成分、規格及配制方法、配制的濃度)、存放地點;清洗、消毒方法和步驟,包括清洗時間、溫度、壓力、清潔劑用量和流量等參數,清潔過程監控記錄;清潔后的檢查要求、干燥和儲存條件、使用前的檢查、潔具的干燥及存放;清潔周期、有效期、超過有效期的清潔處理等。

                     (1)參照物質與最難清潔物質的確定由于一組配制罐和灌裝機可能生產多種產品,這些產品的理化性質往往存在差異,而且清洗劑可能不同以及清潔溶液接觸設備表面的時間、溫度、流速及壓力等關鍵參數有差別,因此清洗方法也應各不同。對于中藥口服液,特別是一些各組分含量不確定的口服液及最難清潔的產品,可定義為溶解度最小或顏色最深的產品;如果這些產品中既有最具活性,又有最難清潔的,則可取其中允許殘留濃度最低的產品作為代表產品。

                     (2)確定最難清潔部位和取樣點凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如帶密封墊圈的管道連接處,壓力、流速迅速變化的部位如有歧管或岔管處、管徑由小變大處,容易吸附殘留物的部位如內表面不光滑處等,都應視為最難清潔的部位。顯然,取樣點應包括各類最難清潔部位。

                     3、檢測方法的確定

                     (1)活性成分檢測方法活性成分檢測方法:①定性檢測。②定量檢測。如果采用棉簽擦拭法取樣,定量檢測前,應當計算取樣面積,驗證取樣過程,計算取樣回收率,校正檢測結果。殘留物轉移列棉簽和殘留物溶出會引起殘留物的損失?;厥章室话阋笤?0%以上,多次取樣回收率的相對標準差一般不得大于10%,回收率確定實驗應進行3次。如不進行回收率試驗,可取約定值50%。清潔劑(消毒劑)殘留檢測配制罐和灌裝機都要做清潔劑的殘留物限度測定。實際生產中,清潔劑一般采用飲用水、純化水,因此不需要考慮清潔劑的殘留、消毒劑乙醇溶液無殘留,其它有機溶劑可用藥典中規定的方法加以檢測。

                     (2)微生物限度檢測配制罐和灌裝機清潔消毒后立即用經適當溶劑潤濕的無菌棉簽擦拭設備表面取樣,一般采用菌落計數法對霉菌和細菌進行檢測,微生物指標根據法定標準設定。清潔有效期以清潔結束后,按清潔規程草案的規定對設備干燥、貯存,每24h在最難清潔的部位連續取樣,檢查微生物限度。當微生物測定結果接近微生物限度可接受標準時,保持清潔的時間即為清潔的有效期。配制罐和灌裝機清潔驗證試驗至少進行三次。三次結果均應符合預定標準,說明清潔規程能達到清潔的要求。如出現個別指標超標,必須查找原因,如因取樣、化驗失誤造成,可將數據從統計中刪除,否則應判定驗證失敗,應當根據化驗結果修訂清潔規程,再進行新的驗證試驗,不得采用重新取樣再化驗直至合格的做法。

                     總之,為保證清潔消毒的有效性,應定期對清潔消毒的條件、方法、所用介質、清潔消毒劑及其濃度、消毒設備、消毒時間及最后的環境監測等內容進行驗證。



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